科学家们发现了修饰细胞表面的糖衣RNA分子

2022-05-15新闻资讯

细胞中的糖核糖核酸

多种分子从细胞表面突出,包括糖蛋白、糖脂和新发现的糖核糖核酸。该图将 RNA 描述为双链茎和环,聚糖作为从它分支出来的 Tinkertoy 样结构。图片来源:Emily M. Eng/R。弗林等人/Cell 2021

一些 RNA 分子具有意想不到的糖衣

糖附着在细胞外膜上的某些RNA分子上。新发现的“糖RNA”可能与免疫信号传导有关。

令人惊讶的是,科学家们发现了装饰细胞表面的糖衣 RNA 分子。

这些所谓的“糖RNA”从哺乳动物细胞的外膜中伸出,在那里它们可以与其他分子相互作用。这一发现于 2021 年 5 月 17 日发表在《细胞》杂志上,颠覆了目前对细胞如何处理 RNA 和聚糖的理解。

“这可能是我一生中最大的科学冲击,”研究作者、斯坦福大学霍华德休斯医学研究所研究员 Carolyn Bertozzi 说。“根据我们理解细胞生物学的框架,聚糖和 RNA 没有物理接触的地方。”

通常,RNA 在细胞核中产生并被运输到细胞质中,在那里它作为制造蛋白质的模板。直到现在,科学家们还认为聚糖是分开的。但这项新研究表明,这两个分子实际上相遇了,糖衣 RNA 会到达细胞表面。

Bertozzi 团队的初步发现在 2019 年将它们发布在预印本服务器 bioRxiv.org 上时引起了相当大的关注。现在,科学家们报告了糖质 RNA 的新物理位置,从而为糖衣 RNA 在免疫疾病中发挥了可能的作用。

不应该存在的分子

几十年来,研究人员一直在研究“糖生物学”。除其他功能外,糖在细胞通讯中起着关键作用。此前,科学家们发现了附着在蛋白质和脂肪上的聚糖。糖分子甚至遍布细菌和真菌的细胞壁,帮助细胞交流和感染宿主。

直到现在,糖生物学和 RNA 生物学还没有重叠。这两个领域的科学家使用不同的化学和技术来研究他们的分子。该研究的合著者瑞恩弗林(Ryan Flynn)在研究生期间从事 RNA 研究,直到在 Bertozzi 实验室偶然遇到一名学生时才接触到糖生物学。“聚糖在生物学中至关重要,我不知何故对它们一无所知,”他说。弗林很感兴趣。

“这可能是我一生中最大的科学冲击。”

Carolyn Bertozzi,斯坦福大学 HHMI 研究员

Bertozzi 于 2017 年让 Flynn 成为博士后。他学到的越多,就越想知道聚糖是否可能与 RNA 联系起来。例如,该团队知道一种可以结合 RNA 的聚糖酶。这让弗林想知道 RNA 本身是否可以与糖连接。尽管大多数聚糖存在于称为高尔基体的细胞区室中,但一种类型的聚糖确实混合在细胞质中,而 RNA 通常存在于其中。

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所以弗林开始寻找糖链核糖核酸。他对细胞内的聚糖进行化学标记,然后在标记的分子中寻找 RNA。命中意味着他发现了一个同时包含 RNA 和糖的分子。他进行了几个月的实验。在那段时间里,“我什么也没找到,”他说。但这并不完全正确。

弗林也一直在高尔基体中寻找糖核糖核酸。由于预计不会出现 RNA,因此该测试用作阴性对照——这是一种确认他的实验没有在他所看到的任何地方都检测到 RNA 的方法。

但阴性对照一直呈阳性。不知何故,RNAs 与高尔基体中的糖结合在一起。Bertozzi 说,该团队认为该实验一定是被污染了。“我们试图想出一百万个关于这种糖如何与 RNA 物理关联的答案。”

弗林做了他能想到的所有实验,以排除信号来自 RNA 以外的其他物质的可能性。答案从未改变。他在实验室可以培养的每一种细胞中都发现了糖核糖核酸。他甚至在老鼠的组织中发现了它们,最近,在细胞表面发现了糖核糖核酸。

小分子

细胞表面的三种分子,糖蛋白、糖脂和糖核糖核酸(从左到右)帮助细胞相互交流。图片来源:R. Flynn 等人/Cell 2021

“他们应用了人们可以想象的所有可能的方式来确认聚糖修饰的 RNA 的存在,”化学生物学家 Chuan He 说,他是芝加哥大学的 HHMI 研究员,他没有参与这项新工作。

Bertozzi 和 Flynn 将这一发现归功于他们不同寻常的技能交集。结合来自 RNA 生物学和糖生物学的工具和专业知识,他们可以发现一种看似显而易见的现象——如果你知道如何寻找它的话。

意外的连接

与此同时,Bertozzi 实验室的研究人员也一直在研究一种称为“Siglecs”的细胞表面蛋白。这些分子与聚糖结合并在免疫系统中发挥作用。弗林想知道 Siglecs 是否也可以与新发现的糖链核糖核酸结合。

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“这是其中之一,'让我们试一试,谁知道'实验,”Bertozzi 说。Flynn 测试了 12 种不同的 Siglec 分子,发现其中两种分子粘附在糖链上。

文献检索显示,其中一个 Siglec 分子先前与自身免疫性疾病狼疮有关。Bertozzi 说,寻找这些不同类型的分子之间的联系开始填补新的生物学图景。这张图片可能看起来像这样:RNA 挂在细胞表面,用糖装饰。这些糖附着在 Siglec 蛋白上,帮助免疫系统区分敌我。

弗林说,在了解糖核糖核酸如何——或者是否——参与免疫信号之前,科学家们还有很多东西需要学习。他现在在波士顿儿童医院和哈佛大学干细胞和再生生物学系经营自己的实验室,并计划研究这些问题。

Bertozzi 说,追求不太可能的观察的自由使糖核糖核酸的发现成为可能。“这就是 HHMI 提供的,”她说。“如果我是一名初级科学家,偶然发现了这一点并获得了 NIH 的资助,我们会在研究部分被嘲笑。”

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