狼蛛毒素攻击分子毒刺——可能有助于更好地控制慢性疼痛

2022-05-23新闻资讯

Trantula 毒液止痛药

狼蛛毒液对钠通道分子作用的新研究可能为治疗慢性疼痛的更好药物的结构设计提供思路。毒液将生化“毒刺”插入通道上的电压传感器,将其捕获在静止位置,从而阻止通道激活和产生电信号。来源:爱丽丝·C·格雷

毒液通过干扰在动物神经细胞中产生电信号的钠通道来固定猎物。

超大、多毛的狼蛛可能不美观且有毒,但令人惊讶的是,它们的猎人毒素可能有助于更好地控制慢性疼痛。

一只捕鸟的中国狼蛛叮咬含有一种类似毒刺的毒物,它会进入猎物神经细胞电信号系统中的分子靶标。

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一项新的高分辨率低温电子显微镜研究显示了毒刺如何快速锁定钠通道上的电压传感器,钠通道是细胞膜上产生电流并产生信号以操作神经和肌肉的小孔。电压传感器被困在静止位置,无法激活。

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研究结果发表在Cell Press 的期刊Molecular Cell上。

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华盛顿大学医学院药理学教授威廉卡特罗尔说:“毒素的作用必须立即生效,因为狼蛛必须在起飞前固定住它的猎物。” 他是高级研究员,与药理学教授和霍华德休斯医学研究所研究员郑宁一起,研究狼蛛毒液造成的分子损伤。

狼蛛毒素研究

Molecular Cell 论文的这个图形摘要显示了狼蛛神经毒素如何作用于电压门控钠通道的嵌合体。嵌合钠通道包含对疼痛传递至关重要的人体通道的一部分,该通道已从细菌导入到模型祖先钠通道中。狼蛛毒素有一个赖氨酸毒刺,可将电压传感器捕获在钠通道上并阻止其激活。毒素因此固定了狼蛛的猎物。它对钠通道的作用也为设计更好的疼痛控制药物提供了思路。图片来源:Catterall 和 Zheng 实验室/UW Medicine

虽然有些人可能会认为这些狼蛛丑陋、坚韧和卑鄙,但医学科学家实际上对它们的毒液能够将电压传感器的静止状态捕获在电压门控钠通道上并关闭它们的能力感兴趣。正如 Catterall 所描述的那样,对来自这些“大而讨厌的家伙”的毒素进行的此类研究可能会指出在结构上设计药物的新方法,这些药物可能通过阻断感觉神经信号来治疗慢性疼痛。

Catterall 解释说,慢性疼痛是一种难以治疗的疾病。寻求救济的努力有时可能成为阿片类药物过量、成瘾、长期戒断甚至死亡的途径。开发更安全、更有效、非成瘾性的疼痛管理药物是一项至关重要的需求。

然而,由于很难捕获狼蛛毒素离子通道化学复合物的功能形式,因此迄今为止,分子生物学家和药理学家一直在寻找更好的止痛药物设计的新思路,从而在小分子中重建毒素的阻断方法。

研究人员通过设计嵌合模型钠通道克服了这一障碍。像神话中的半人马一样,嵌合体由两个或多个物种的部分组成。研究人员从一种对疼痛传递至关重要的特定类型的人体钠通道中提取了毒素结合区域,并将其从一种细菌导入到他们的模型祖先钠通道中。然后,他们能够从狼蛛毒液中获得清晰的分子结构,因为它与钠通道上的受体位点紧密结合。

这一成果揭示了电压传感器通过这种毒素捕获钠通道静止状态的结构基础。

“值得注意的是,毒素将'毒刺'赖氨酸残基插入电压传感器中的负电荷簇中,以将其锁定到位并阻止其功能,”Catterall 说。“来自各种蜘蛛和其他节肢动物物种的相关毒素使用这种分子机制来固定和杀死它们的猎物。”

Catterall 解释了这一发现的医学研究重要性。置于嵌合模型中的人钠通道称为 Nav1.7 通道。他指出,它在将疼痛信息从周围神经系统传递到脊髓和大脑方面发挥着重要作用,因此是疼痛治疗的主要目标。

“我们的这种强效狼蛛毒素的结构将 Nav1.7 的电压传感器捕获在静止状态,”Catterall 指出,“为未来基于结构的下一代疼痛治疗药物设计提供了分子模板,该药物将阻断 Nav1 的功能。 7个钠通道。”