在与新冠病毒的斗争中发现的潜在新治疗目标
细胞图像显示 GRP78（绿色）与 SARS-Cov-2（红色）（左图）和 ACE2（红色）（右图）的刺突蛋白非常接近（黄色）。图片来源：主要作者 Anthony Carlos 博士
南加州大学凯克医学院的研究人员确定了一种新的靶点和一种潜在的新疗法，可以为COVID-19及其一些变体提供额外的治疗选择。
疫苗的迅速发展为对抗致命的SARS-CoV-2病毒的传播提供了重要工具，但由于新突变的增加和免疫抑制的人在以下情况下无法产生有效的免疫反应，这对实现群体免疫提出了挑战疫苗接种表明需要额外的解决方案来最大限度地保护。
发表在 《生物化学杂志》上的一项新的南加州大学研究 揭示了针对名为 GRP78 的分子伴侣的疗法如何为未来出现的 COVID-19 和其他冠状病毒提供额外的保护。
像 GRP78 这样的分子伴侣是有助于调节蛋白质正确折叠的分子，尤其是当细胞处于压力之下时。但在某些情况下，病毒可以劫持这些伴侣来感染目标细胞，并在那里繁殖和传播。GRP78 与埃博拉病毒和寨卡病毒等其他严重病毒的传播有关。
GRP78 在 COVID-19 中的作用不止一种
虽然研究表明导致 COVID-19 的病毒 SARS-CoV-2 通过与细胞表面的 ACE2 受体结合来感染细胞，但南加州大学凯克医学院的研究人员检查了 GRP78 是否也起作用。
他们发现 GRP78 可作为 ACE2 和 SARS-CoV-2 之间的共受体和稳定剂，增强对病毒刺突蛋白的识别，并允许病毒更有效地进入宿主细胞。
资深作者 Amy S. Lee，PhD（左）、Keigo Machida，PhD（中）、Parkash Gill，MD（右），南加州大学凯克医学院。图片由 Don Milici 和 Richard Carrasco 提供
这项研究提供了支持计算机建模预测的第一个实验证据，证明 GRP78 与细胞中 SARS-CoV-2 的 Spike 蛋白结合。有趣的是，计算机建模进一步表明，更具传染性的 COVID-19 变体与 GRP78 的结合更强。
此外，研究小组发现 GRP78 还与 ACE2 结合并充当其调节剂——将蛋白质带到细胞表面，这为 SARS-CoV-2 提供了更多与细胞结合和感染细胞的点。
相关产品: 体视显微镜
Ag2Te新型二元拓扑绝缘体材料碲化银及其磁阻效应研究获进展
Zui近，中科院物理研究所/北京凝聚态物理国家实验室方忠、戴希、翁红明、姚裕贵等研究员取得重要研究进展，从理论上预言Ag2Te是新型二元拓扑绝缘体材料，并对其磁阻效应进行了研究。
“我们的研究表明，针对 GRP78 的疗法可能比单独使用疫苗更有效地保护和治疗感染 COVID-19 的人，特别是对于无法获得疫苗和可以绕过疫苗保护但仍依赖于GRP78 用于进入和生产，”资深作者 Amy S. Lee 博士、Judy 和 Larry Freeman 基础科学研究主席、南加州大学凯克医学院生物化学与分子医学系教授说。
SARS-CoV-2 如何劫持 GRP78
GRP78作为伴侣分子的工作是在内质网（ER）中折叠蛋白质，这是一个蛋白质生产工厂。在压力下，包括由 SARS-CoV-2 感染引起的压力，GRP78 被运送到细胞表面。在那里，它促进了 ACE2 和 SARS-CoV-2 的刺突蛋白之间的结合，从而增强了病毒进入。一旦进入细胞，已知病毒会劫持 ER 蛋白折叠机制，其中 GRP78 是关键参与者，以产生更多的病毒蛋白。
这一过程可以在受到其他疾病（如糖尿病或癌症）压力的细胞中加剧，这可能是有潜在健康状况的人更容易感染 SARS-CoV-2 的原因之一。
为了研究 GRP78 在 SARS-CoV-2 感染中的作用，研究人员用人源化单克隆抗体 (hMAb159) 处理肺上皮细胞，已知该抗体可以从细胞表面去除 GRP78，而在小鼠模型中没有副作用。干预去除了 GRP78 并减少了细胞表面的 ACE2，从而减少了 SARS-CoV-2 可以附着的靶标的数量。
这些发现使研究人员得出结论，去除细胞表面 GRP78 的干预措施（例如 hMAb159）可以减少 SARS-CoV-2 感染并抑制 COVID-19 在感染者中的传播和严重程度。
GRP78靶向治疗的潜力
健康细胞需要一小部分 GRP78 才能正常运作。然而，受压力的细胞，如病毒感染或癌细胞，需要更多的 GRP78 才能存活和繁殖，因此减少体内 GRP78 含量的治疗可以降低 SARS-CoV-2 感染的严重程度并在没有不良影响的情况下传播。
虽然这项研究使用了单克隆抗体，但研究人员表示，还有其他药物可用于降低 GRP78 的数量或活性，从而为靶向 GRP78 的潜在药物解决方案创造多种途径。
“这一发现特别令人兴奋的是，GRP78 可以成为与现有疗法结合的通用靶标，不仅可以对抗 COVID-19，还可以对抗其他依赖 GRP78 的致命病毒，”Lee 说。
研究小组的下一步是通过动物研究进一步探索这些发现。