跨动物王国的基因突变为衰老提供了新的线索
尽管寿命和体重存在巨大差异，但新的研究表明，16 个物种在其一生中获得的基因突变数量相似。
尽管寿命和体重存在巨大差异，但在 16 个物种的一生中获得的突变数量相似。
第一项评估各种动物物种突变积累的研究为关于遗传变化在衰老和癌症中的作用的长期争论提供了新的线索。尽管寿命和体型存在巨大差异，但来自威康桑格研究所的研究人员发现，不同的动物物种以相似数量的基因改变结束了它们的自然生命。
该研究于 2022 年 4 月 13 日发表在《自然》杂志上，分析了从老鼠到长颈鹿的 16 种哺乳动物的基因组。作者证实，一个物种的寿命越长，突变发生的速度就越慢，这为体细胞突变在衰老中起作用的长期理论提供了支持。
该研究观察了从老鼠到长颈鹿的 16 种不同哺乳动物的基因组。研究发现，随着物种寿命的增加，突变率降低，证实了长期以来的观点，即体细胞突变在衰老中起作用。
遗传变化，称为体细胞突变，发生在生物体整个生命周期的所有细胞中。这是一个自然过程，人类细胞每年会发生大约 20 到 50 个突变。这些突变中的大多数都是无害的，但其中一些可能会使细胞开始走向癌症或损害细胞的正常功能。
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自 1950 年代以来，一些科学家推测这些突变可能在衰老中起作用。但是观察体细胞突变的困难使得研究这种可能性变得具有挑战性。在过去的几年里，技术的进步终于让人们可以在正常组织中观察到基因变化，从而提高了回答这个问题的希望。[1]
另一个长期存在的问题是佩托悖论。由于癌症是从单细胞发展而来的，因此体型更大（因此细胞也更多）的物种理论上应该具有更高的癌症风险。然而，动物的癌症发病率与体型无关。体型大的动物物种被认为已经进化出更好的机制来预防癌症。一种这样的机制是否是减少其组织中遗传变化的积累仍未得到检验。
长寿、高度抗癌的裸鼹鼠是该研究中研究的物种之一。
在这项研究中，威康桑格研究所的研究人员着手测试这些理论，方法是使用新方法测量 16 种哺乳动物的体细胞突变，涵盖广泛的寿命和体重。[2]这包括人类、老鼠、狮子、老虎、长颈鹿和长寿、高度抗癌的裸鼹鼠等物种，样本由伦敦动物学会等多家组织提供。
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从 48 个个体的 208 个肠隐窝[3]中生成全基因组序列，以测量单个肠干细胞的突变率。
对突变模式（或突变特征）的分析提供了有关工作过程的信息。研究人员发现，体细胞突变随着时间的推移呈线性累积，并且它们是由包括人类在内的所有物种的相似机制引起的，尽管它们的饮食和生活史截然不同。
研究人员发现体细胞突变率随着每个物种寿命的增加而降低，这提供了体细胞突变在衰老中可能发挥作用的证据。
来自威康桑格研究所的这项研究的第一作者亚历克斯·卡根博士说：“在老鼠和老虎等动物身上发现相似的基因变化模式令人惊讶。但这项研究最令人兴奋的方面必须是发现寿命与体细胞突变率成反比。这表明体细胞突变可能在衰老中起作用，尽管可能有其他解释。在接下来的几年里，将这些研究扩展到更多样化的物种，例如昆虫或植物，将会很有趣。”
然而，寻找Peto悖论答案的工作仍在继续。在考虑了寿命后，作者发现体细胞突变率与体重之间没有显着关联，这表明其他因素必须与大型动物降低与其体型相关的癌症风险的能力有关。
威康桑格研究所研究的第一作者 Adrian Baez-Ortega 博士说：“体细胞突变率的差异似乎是由寿命差异而不是体型差异来解释的，这表明尽管调整了突变率听起来像是控制跨物种癌症发病率的一种优雅方式，但进化实际上并没有选择这条道路。很有可能，每当一个物种进化出比其祖先更大的体型时——比如长颈鹿、大象和鲸鱼——进化可能会为这个问题提出不同的解决方案。我们需要更详细地研究这些物种才能找到答案。”
尽管所研究的 16 个物种之间的寿命和体重存在巨大差异，但每只动物一生中获得的体细胞突变数量相对相似。平均而言，长颈鹿比老鼠大 40,000 倍，人类的寿命要长 30 倍，但是这三个物种在生命结束时每个细胞的体细胞突变数量的差异仅相差三倍左右。
ZSL（伦敦动物学会）野生动物兽医病理学家 Simon Spiro 博士说：“动物在动物园里的寿命通常比在野外要长得多，因此我们的兽医经常花时间处理与年老有关的疾病。这项研究中发现的基因变化表明，各种哺乳动物的老年疾病都是相似的，无论老年是从 7 个月还是 70 岁开始，这将有助于我们让这些动物在晚年保持快乐和健康。”
了解衰老的确切原因仍然是一个未解决的问题，也是一个积极研究的领域。衰老很可能是由我们的细胞和组织在整个生命过程中累积的多种类型的损伤引起的，包括体细胞突变、蛋白质聚集和表观遗传变化等。比较具有不同寿命的物种的这些过程的速率可以阐明它们在衰老中的作用。
Wellcome Sanger 研究所的这项研究的高级作者 Inigo Martincorena 博士说：“衰老是一个复杂的过程，是我们细胞和组织中多种形式的分子损伤的结果。自 1950 年代以来，人们一直推测体细胞突变会导致衰老，但研究它们仍然很困难。随着DNA测序技术的最新进展，我们终于可以研究体细胞突变在衰老和多种疾病中的作用。这种多样化的哺乳动物以相似数量的细胞突变结束生命，这是一个令人兴奋和有趣的发现。”
笔记
- 有关健康细胞体细胞突变研究的更多信息，请访问 Sanger 研究所网站。
- 测序物种的完整列表是：黑白疣猴、猫、牛、狗、雪貂、长颈鹿、港湾鼠海豚、马、人类、狮子、老鼠、裸鼹鼠、兔子、大鼠、环尾狐猴，和老虎。
- 结肠隐窝是结肠上皮中的解剖结构。因为隐窝中的所有细胞都来自单个干细胞，所以它们非常适合研究体细胞突变的速率和模式。