麻省理工学院化学工程师正在寻找Jekyll-and-Hyde分子
肿瘤样本的荧光显微镜图像，其中发现过氧化氢水平升高。来源：图片由研究人员提供
麻省理工学院研究人员开发的一种筛选方法以过氧化氢为目标，以寻找新的癌症治疗方法。
麻省理工学院的化学工程师已经开发出一种快速筛选化合物的方法，以确定它们对某些癌症的治疗潜力。通过基因工程传感器和高通量技术，他们的方法探测过氧化氢 (H 2 O 2 ) 的细胞浓度变化，过氧化氢是一种被称为氧化剂的特殊分子。
“某些肿瘤的调节途径取决于 H 2 O 2 水平的升高， ”化学工程系副教授、Esther 和 Harold E. Edgerton 职业发展教授 Hadley Sikes 说。“但这种氧化剂浓度的进一步增加会导致程序性细胞死亡。” 在研究人员筛选的 600 种小分子化合物中，他们能够识别出那些选择性增强 H 2 O 2的化合物。
其他研究工作使用了对不同种类的氧化剂不加选择地响应的探针，因此很难准确确定哪些化合物对这些特殊分子的影响最大。MIT 屏幕是第一个在单一氧化剂上归零的屏幕。这使研究小组能够表征细胞对潜在药物的反应，并证明其中一些化合物在易感癌细胞系中激活了 H 2 O 2介导的毒性。
Yining Hao 进行微孔板测定以确定蛋白质浓度。过氧化还原蛋白（一种抗氧化蛋白家族）的浓度决定了细胞内过氧化氢的水平。来源：图片由研究人员提供
他们的研究出现在细胞化学生物学中。郝怡宁 SM '18 和 Troy F. Langford SM '15 博士 '18 是第一合著者。其他贡献者是化学工程研究生 Sun Jin Moon、Kristen A. Eller '16，他在本科期间参与了该项目，以及 Sikes。
“我们的工作有助于为高度靶向、基于氧化剂的化疗铺平道路，”正在完成化学工程博士学位的郝说。“这些研究使我们朝着有效利用药物治疗不同患者的正确方向前进——个性化医疗背后的理念，”Langford 补充道，他现在是 Cowen, Inc. 的生物技术助理。
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程序性细胞死亡
过氧化氢属于称为活性氧 (ROS) 的分子家族，它们参与氧的代谢。“它们被称为‘杰基尔和海德’分子，”赛克斯说。“它们是我们生存所需的所有东西的一部分——从空气中吸收氧气，将其还原为水，为细胞产生能量——但不受控制的 ROS 浓度太久会产生负面影响，例如干扰信号通路细胞内。”
当基因突变引发癌症时，有时过氧化氢等氧化剂会急剧增加，从而使细胞功能失控。随着过氧化氢水平的上升，癌细胞会释放出抗氧化剂来控制它们。这是一个难以维持的代谢平衡，研究人员希望在寻求新的癌症疗法时利用这一弱点。
“这个想法是，如果我们选择性地增加过氧化氢，这些受压的癌细胞将首先死亡，”郝说。“我们正在寻找对癌症产生的影响比对周围健康组织影响更大的分子漏洞，”赛克斯补充道。
已经出现了用于抗癌武器库的药物，旨在通过直接提高氧化剂的细胞水平或破坏抗氧化系统来作用于这些过氧化氢机制。但他们并不统一交付。如果没有一种可靠的方法来检测药物治疗前后癌细胞中的过氧化氢，精确治疗仍然遥不可及。
Langford 和 Sikes 在 2018 年设计的生物传感器解决了这个问题。它使用一种称为 peroxiredoxin-2 的酶，它可以记录过氧化氢水平的变化。Langford 设计了传感器，当它与过氧化氢反应时，会发出荧光。
“我们想以实用的方式使用这种传感器，我们想：'有什么比高通量筛选更好的方法来做到这一点，使用隔壁科赫综合癌症研究所的抗癌化合物库？ ’”兰福德说。“我们从他们的集合中提取了这些小分子，并系统地将每个小分子添加到包含我们传感器的癌细胞中。”
她说，赛克斯故意决定采用“已经获得 FDA 批准且对人体安全”的化合物，其中包括一些以前被研究为抗癌药物的化合物。问题是，如果有的话，哪种方法可以有效提高团队组装的人类癌细胞系中过氧化氢的浓度。
照亮了
当他们运行他们的屏幕时，研究人员寻找探针的红色荧光，这表明药物与细胞相互作用后过氧化氢水平增加。确实有这样的命中，但在数据分析中，郝发现“很多这些信号都异常高，超出了传感器的范围。”
研究人员进行了第二轮测试，以确保信号实际上反映了过氧化氢水平的变化。在浏览了候选药物库后，研究人员不仅确定了在特定癌细胞中调节过氧化氢的化合物，而且还将其中一些化合物与细胞死亡联系起来。
有惊喜。一种药物 SMER3 是一种抗真菌剂，可提高过氧化氢水平。“这是我们遇到的最令人兴奋的事情，”赛克斯说。“它可以杀死酵母，结果证明它可以有效杀死一部分癌症。”
他们研究的另一个标题：一种以提高氧化水平而闻名的主要抗癌药物在他们的筛查中失败了。“顺铂不会诱导过氧化氢，”赛克斯说。“也许它会诱导其他氧化剂，但不会诱导一部分癌症中的死亡反应途径。”
他们的工作已经催生了新的企业。Sikes 正在与波士顿的一位临床医生合作，该医生专门研究已知易受 ROS 缺陷影响的癌症，例如结肠癌。作为论文研究的一部分，Langford 在结肠癌细胞上测试了 SMER3。“它可以非常有效地杀死某些细胞系，”Hao 说，“我们希望更好地了解它，了解它是否安全，以及它究竟针对哪些细胞途径。”
赛克斯说，接下来的步骤涉及转移到携带患者衍生癌症的动物模型，并最终转移到患者群体。
除了过氧化氢，Sikes 还设想吸收其他在细胞中发挥关键功能的分子，这些分子也可能成为有效的抗癌靶点。“有些活性氮和硫也可能同样重要且值得探索。”
参考文献：
“使用基于过氧还蛋白的传感器筛选 H 2 O 2介导的癌症治疗的化合物库”，作者：Yining Hao、Troy F. Langford、Sun Jin Moon、Kristen A. Eller 和 Hadley D. Sikes，2021 年 10 月 21 日，Cell化学生物学。
DOI: 10.1016/j.chembiol.2021.09.003
对这项研究的支持来自 Haas 家庭化学工程奖学金、麻省理工学院高级本科生研究机会计划以及 Esther 和 Harold E. Edgerton 教授职位。