与胆固醇代谢缺陷相关的神经退行性疾病蛋白
与正常细胞（左）相比，缺乏 TDP-43（中）的少突胶质细胞产生较少的髓鞘（绿色），因为它无法合成或吸收足够量的胆固醇。用胆固醇补充 TDP-43 缺陷细胞（右）可恢复髓磷脂的产生。图片来源：©2021 Ho 等人。最初发表在《细胞生物学杂志》上。https://doi.org/10.1083/jcb.201910213 拍摄设备:荧光显微镜
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新加坡的研究人员发现，在没有称为 TDP-43 的蛋白质的情况下，脑细胞无法维持富含胆固醇的髓鞘，该髓鞘可以保护和隔离神经元。该研究将于今天（2021 年 8 月 4 日）在《细胞生物学杂志》 （JCB）上发表，该研究表明，恢复胆固醇水平可能是治疗与 TDP-43 相关疾病的一种新方法。
TDP-43 蛋白与多种神经退行性疾病有关，包括肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和额颞叶痴呆 (FTD)。TDP-43 在细胞内发挥着许多重要作用，但在某些情况下，它会聚集在一起形成有毒的聚集体，从而损害细胞并阻止 TDP-43 发挥其正常功能。TDP-43 聚集体存在于大多数 ALS 患者和约 45% 的 FTD 患者的大脑中，并且还与其他几种神经退行性疾病有关，包括一些阿尔茨海默病病例。这些聚集体不仅在神经元中形成，而且在其他脑细胞类型（如少突胶质细胞）中也形成。后一种细胞通过将神经元包裹在称为髓磷脂的脂肪物质中来保护神经元并加速神经冲动的传递。
新加坡国立大学 Yong Loo Lin 医学院的 Shuo-Chien Ling 及其同事此前已经证明，少突胶质细胞需要 TDP-43 才能存活并将神经元包裹在髓鞘中。“具体来说，我们发现少突胶质细胞缺乏 TDP-43 的小鼠会发展出进行性神经表型，从而导致早期致死。这些表型伴随着少突胶质细胞的死亡和髓鞘的逐渐丧失，”Ling 说。
在这项新研究中，Ling 及其同事发现，少突胶质细胞在没有 TDP-43 的情况下功能失调的一个原因是它们无法合成或吸收维持髓鞘生成所需的胆固醇。
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胆固醇是髓磷脂的主要成分，人体总胆固醇的 25% 存在于中枢神经系统中。众所周知，少突胶质细胞会为自己合成大量的胆固醇，但它们也可以从称为星形胶质细胞的其他脑细胞中获取胆固醇。Ling 及其同事确定，在没有 TDP-43 的情况下，少突胶质细胞缺乏合成胆固醇所需的许多酶，并且可以从细胞外摄取胆固醇的低密度脂蛋白受体水平也降低。用胆固醇补充这些 TDP-43 缺陷细胞恢复了它们维持髓鞘的能力。
胆固醇代谢的类似缺陷可能发生在患者身上，聚集体的形成可能会阻止 TDP-43 发挥其正常功能。Ling 及其同事分析了 FTD 患者的脑样本，发现他们的少突胶质细胞产生了较少量的胆固醇合成所需的两种关键酶，而低密度脂蛋白受体被整合到 TDP-43 聚集体中。
“我们的研究结果表明，胆固醇合成和摄取的同时中断可能是在缺乏 TDP-43 少突胶质细胞的小鼠中观察到的脱髓鞘表型的原因之一，并表明胆固醇代谢缺陷可能导致 ALS 和 FTD，以及其他以 TDP-43 聚集体为特征的神经退行性疾病，”Ling 说。
研究人员建议，因此调节胆固醇代谢的药物可能是治疗这些疾病的一种新的治疗策略。